El Alphaherpesvirus humano 1 (VHH-1), conocido comúnmente como Virus Herpes Simplex Tipo 1, ha sido ampliamente estudiado por la investigadora Hianara Bustamante, Doctora en Ciencias con mención en Biología Celular y Molecular, académica e investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad Austral de Chile.
La Dra. Bustamante comenzó a investigar este agente viral durante su entrenamiento postdoctoral en 2019, bajo el alero de la Dra. Carola Otth, con quien estudió los efectos de la infección a nivel de las maquinarias intracelulares que controlan la homeostasis de proteínas. En la actualidad lidera una investigación que busca comprender cómo el virus Herpes Simplex evade las vías intracelulares que tiene por función proteger a la célula de las infecciones.
“Aproximadamente dos tercios de la población global en edad adulta está infectada con el virus. Sin embargo, la infección es frecuentemente asintomática y solo el 30% manifiesta lesiones de forma recurrente. Todos los demás individuos tenemos el virus en estado latente en nuestro sistema a la espera de una reactivación”, explicó la investigadora.
En ese sentido, agregó que “si la mayoría de la población es portadora de un virus que está en nuestro sistema nervioso, es importante conocer las consecuencias que esto tendría en nuestra salud a largo plazo”.
“Generalmente la infección se manifiesta con lesiones vesiculosas en piel y mucosas oral o genital que se resuelven con el paso de los días, con una posterior persistencia en ganglios periféricos de nuestro sistema nervioso. Así también, en individuos inmunocomprometidos el virus puede conducir a cuadros graves como ceguera o encefalitis, la cual puede causar la muerte si no es tratada”, dijo Bustamante.
Potencial correlación entre el Herpes Simplex y neurodegeneración
Los años 2019 y 2021 (artículo póstumo) fueron publicados dos estudios en la prestigiosa revista Frontiers in Cellular Neuroscience, encabezados por la Dra. Carola Otth -quien dedicó su vida a la investigación, producción de conocimiento científico y formación de capital humano- en los cuales se evidenciaron las consecuencias de la infección por este agente viral en la homeostasis neuronal en ensayos in vitro e in vivo.
“La Dra. Otth, en los últimos años, se dedicó a estudiar los efectos del virus a nivel neuronal y determinó con evidencia robusta que ocasiona cambios estructurales en las neuronas, con un impacto negativo en la dinámica sináptica acompañado de una alterada respuesta a neurotransmisores; es decir, ocurre una disminución en la comunicación entre las neuronas, lo cual se asocia a patologías neurodegenerativas”, explicó.
“Viéndolo al largo plazo, estos resultados podrían contribuir a explicar el deterioro cognitivo en pacientes en edad tardía que son portadores del virus; se ha descrito una fuerte correlación entre la infección por Herpes Simplex Tipo 1 y enfermedad de Alzheimer”, complementó.
Respuestas intrínsecas antivirales
“A través de la evolución, los mamíferos hemos sido capaces de generar sistemas que nos protegen de manera muy efectiva de los virus y de otros agentes patógenos, como el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo, además de barreras físicas como la piel y membranas mucosas”, explicó la académica.
Y agregó que “además de estas barreras naturales, cada una de nuestras células son capaces de defenderse muy tempranamente frente a una infección de manera autónoma -incluso las que no están especializadas en defendernos-, a eso se le conoce como respuestas intrínsecas antivirales”.
En ese sentido, la investigadora explicó que “las partículas virales pueden ser degradadas fácilmente por nuestras maquinarias celulares, pero interesantemente los virus tienen herramientas para interceptar y evadir las respuestas intrínsecas y eso es exactamente lo que está haciendo el virus Herpes Simplex Tipo 1”.
Hallazgo
“Durante mi postdoctorado descubrí que el virus es capaz de interceptar al menos cuatro respuestas intrínsecas. Modula negativamente la función del UPR, que es la vía de respuesta a proteínas mal plegadas; intercepta una vía degradativa asociada al retículo endoplásmico; y la vía citoprotectora del NRF2, una vía muy novedosa en el campo de la virología que también es interceptada. Descubrí además que actúa en la autofagia, pero en ese caso lo hace de manera positiva”.
“Con respecto a esta última, tenemos antecedentes de que durante la infección es potenciada, lo cual puede ser un mecanismo compensatorio propio de la célula hospedera que enciende esa vía para sobrevivir, o la otra posibilidad es que el Herpes Simplex la encienda de forma directa, lo cual aún no está dilucidado”, explicó.
“En estos cuatro años que llevo como investigadora en el área de la virología, quisimos evaluar un amplio espectro de respuestas celulares que podrían estar siendo finamente reguladas por este virus. Ahora que conozco las maquinarias que son afectadas, estoy comenzando a trabajar en las maneras de potenciarlas farmacológicamente, con la idea de contrarrestar la infección y evitar su replicación, usando moléculas de origen natural que puedan tener potencial antiviral”, explicó.
Ene se sentido, agregó que “lo que nos faltaría es conocer la identidad de las proteínas virales que están involucradas de forma directa en estos mecanismos, porque hasta ahora hemos trabajado en ensayos in vitro con el virus en su versión nativa, sin modificaciones”.
La Dra. Bustamante explicó que, desde hace aproximadamente una década, se han reportado casos de individuos inmunocomprometidos que presentan cepas resistentes a Aciclovir, antiviral estándar usado para reducir la intensidad y frecuencia de los síntomas de la infección por Herpes Simplex.
“Los antivirales para el herpes no eliminan el virus del sistema, sino que reducen su replicación. Y no hay más que Aciclovir y sus derivados para tratarlo, por lo que si estas cepas resistentes se llegasen a expandir podríamos tener un problema importante respecto a las complicaciones de la infección”, dijo.
“Si encontramos moléculas alternativas, que incluso se pudiesen usar en complemento con Aciclovir, sería algo muy bueno pensando en la resistencia de estos individuos. Por lo que nuestros nuevos proyectos de investigación tendrían un alto impacto de aplicación en caso de obtener resultados positivos”, concluyó.
Cabe destacar que la Dra. Bustamante recientemente se adjudicó un proyecto de Instalación en Innovación de la Vicerrectoría de Investigación, Desarrollo y Creación Artística de la UACh y un proyecto FONDECYT de Iniciación en Investigación financiado por ANID, el cual permitirá soportar su investigación por un período de tres años.
